多发性内分泌肿瘤综合症

一组遗传上不同的家族性疾病，包括腺瘤性增生或在几个内分泌腺中恶性肿瘤形成。

已识别有3个不同综合征，每个均系常染色体显性遗传伴高度外显率，不同表现度和明显的多向性。

遗传上异常和不同肿瘤发病机制之间关系未完全清楚。症状和体征出现早至1岁，迟至90岁，决定于内分泌肿瘤的类型。

多发性内分泌肿瘤综合症

妥善的处理包括家族中有病个体早期诊断，外科肿瘤尽可能切除和这些个体的生化筛选。虽然各综合征遗传学上看作不同的疾病，但明显重叠偶尔可见。

概述多发性内分泌腺肿瘤综合征(multiple endocrine neoplasia，MEN)是在同一个患者身上同时或先后出现两个或两个以上的内分泌腺体肿瘤或增生而产生的一种临床综合征，常染色体显性遗传病，可呈家族性发病。

过去将此病称为多发性内分泌腺瘤(multiple endocrine adenomatosis，MEA)，但因其中有些病变经临床和病理检查证实为恶性或增生，如甲状腺髓样癌、胰岛细胞癌和甲状旁腺增生等，故目前改称此病为多发性内分泌腺肿瘤综合征。该综合征可分为Ⅰ型(Werner综合征，Werner syndrome)、Ⅱ型(Sipple 综合征，Sipple syndrome)和Ⅲ型(黏膜神经瘤综合征)。

Ⅰ型发病情况

亦称Werner综合征，其男女患病率相等，发病年龄5—81岁，80%在50岁以前发病。从随机选择的尸检病例中发现：MEN—Ⅰ的患病率为0.25%。此型主要受累腺体为甲状旁腺、胰腺和腺垂体，其发病率在MEN—Ⅰ患者中分别为88%—97%，30%—81%和15%—90%。此外，肾上腺皮质(38%—40%)、甲状腺滤泡细胞(19%—25%)也可受累，有的患者可发生脂肪瘤(2%)、呼吸道或消化道类癌等。

病因病机

多发性内分泌腺肿瘤综合征Ⅰ型的发病与位于11号染色体长臂(11q13)上的一个基因发生突变有关。这一基因含有10个外显子，属抑瘤基因，编码一个由610个氨基酸组成的menin蛋白。MEN—Ⅰ的发生要求该位点两个等位基因均发生突变，患者通过遗传获得一个发生突变的等位基因，而肿瘤部位的细胞通过体细胞突变缺失了另一个等位基因。

抑瘤基因对细胞的生长、分化、死亡起着重要的调控作用，两个等位基因均发生突变，遂使细胞的生长失控，导致肿瘤的发生。由上述特点，MEN—Ⅰ在遗传方式上属常染色体显性遗传，而在肿瘤的发生机制上却是隐性的，需两个等位基因均发生突变。

临床表现

1、甲状旁腺：甲状旁腺是MEN—Ⅰ中最主要的受累腺体，故甲状旁腺功能亢进症亦为常见症状，但早期长时间亦无临床症状。由于甲状旁腺增生或腺瘤，使甲状旁腺激素分泌增多，产生骨代谢障碍，出现骨痛，病理性骨折。血钙增高可致肌无力、疲乏、便秘、恶心和呕吐，甚至因高钙血症而产生神经精神症状。尿钙排泄增加可引起泌尿道结石和肾功能损害，表现为肾绞痛、多尿和多饮等。

2、垂体：半数以上的MEN—Ⅰ患者可发生垂体瘤。肿瘤是否有功能并分泌过多激素决定临床上是否出现症状，如闭经、泌乳、肢端肥大症或库欣病等临床症状。如无功能瘤则可出现局部压迫症状，如头痛、视力障碍、视野缺损或因正常垂体细胞被破坏而致垂体功能减退的症状和体征。

3、胰腺：MEN—Ⅰ中第二位受累腺体为胰腺。不同来源的胰岛细胞肿瘤可分泌不同种类的激素或生物活性物质。临床表现为相应激素分泌增多的症状。胃泌素瘤分泌的大量胃泌素刺激胃酸分泌增多，可反复出现消化性溃疡，并常伴有水样腹泻，偶见脂肪泻。患者可有呕吐、体重减轻。胰岛素瘤的临床症状与散发性胰岛素瘤无区别，均有空腹、餐前或运动后低血糖发作，进食或服糖后低血糖症状缓解。

4、其他肿瘤：包括类癌、多发性脂肪瘤和平滑肌瘤等。

胰腺内分泌肿瘤的诊断包括定性诊断和定位诊断两部分，对于功能性的内分泌肿瘤独特的临床综合征是定性诊断的关键，实验室检查可测定血清中特定的激素水平升高。此外铬粒素(chromogranin)、突触素(synaptophysin)和神经元特异性烯醇化酶(neuronspecificenolylase，NES)可作为胰腺内分泌肿瘤的血清学标志。定位诊断包括CT、MRI、超声和血管造影等在不同程度上有助于诊断，近年来生长抑素受体核素显像(somatostatinreceptorscintigraphy，SRS)，超声内镜(EUS)和PET被认为是很有价值的影像检查。